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嗽栏浮Ｓ钗内S一反成制相继册立四个皇后，与元配皇后杨丽华并匹；旋而，又欲赐杨后自尽。在杨家面临帝王的不测之怒、家族命运悬于千钧之重之时，危急关头，独孤伽罗一展其北方妇女的坚强风慨，毅然闯宫“诣阁陈谢，叩头流血”，使杨后得免于赐死之难而家族得免于株连之厄。
杨坚再度处于朝不保夕的危局，正谋外放试图保全性命时，长期处于非理性生活状态的宣帝在即位两年后暴病而亡。这时宣帝之子静帝年方九岁，最高皇权陷入真空。宣帝幸臣刘昉、郑译矫诏引外戚杨坚入宫辅政，试图通过操纵他掌控最高权力。
周宣帝的暴死几乎是命中注定让杨坚夫妇出头的机会。杨坚和独孤伽罗的人生始终都在政治险恶的惊涛骇浪中度过，由此也积累下了丰富的政治斗争经验。通过一番斗争，杨坚反制住宣帝幸臣，控制了中央权力中枢。此时，杨坚遇到个人命运与国家命运的生死抉择，他可以保存年幼的周帝，做一个掌握实权的权臣，减少北周旧臣的反对；也可以趁机取而代之代周自立，但这对根基薄弱的他来说，实在是一件一步不慎身死族灭的危险之事。何去何从，杨坚犹豫不决。就在这个关键时刻，独孤伽罗派心腹入宫向丈夫进言：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之！” 她很可能吸取了宇文护的教训，与其做权臣身败名裂，不如干脆自己当皇帝，改朝换代、成一世之雄。妻子一句话点破了杨坚的处境，也给了杨坚最大的支持和鼓舞，他顿下决心：开基立隋。关键时刻，独孤伽罗巾帼不让须眉，表现出了果敢善断的政治家气魄。
隋开皇元年二月十四日（公元581年），杨坚即皇帝位，建立隋朝，三天后即册独孤伽罗为皇后，从此夫妻呕心沥血为隋帝国的强大发展倾注了毕生的精力心智与心血，独孤皇后也是中国历史上罕见的对君主终生保持有强烈影响力的后妃。独孤皇后通达书史，聪明过人。每次隋文帝上朝，她必与之同辇而行，至殿阁而止，派宦官跟随而进沟通联络，“政有所失，随则匡正，多有弘益”。待到文帝下朝，她早已在等候，夫妻“相顾欣然”一起回宫，同起同居形影不离。在平常生活中，她一有闲暇便手不释卷，学问不凡。隋文帝对这位爱妻是既宠爱又信服，几乎是言听计从，宫中同尊帝后为“二圣”。所以，开皇年间的政治决策，很难分得清哪些是隋文帝的主意，哪些是独孤皇后的的主意，而她的政治影响力也不仅限于影响隋文帝而已。
高熲父亲原来是独孤信家的宾客，在独孤家落难时，高家依然和独孤皇后保持了亲密的联系，高熲的才干和品德都很得独孤皇后赏识，故大力推荐给隋文帝。所以，当隋文帝建隋之初，就立即委以重任 。而高熲位居首辅十余年，经历多次政治风浪，始终履险如夷、不动如山，一个最重要的原因就是他有独孤皇后这一坚强靠山，以至隋文帝把他当家人看待。高熲地位的稳固，对隋朝具有重大的意义。换言之，高熲能够在复杂的政治局面下最大程度地施展抱负、发挥才干，固然有赖于他强大的个人能力，但是，独孤皇后在宫中的支持与协助，应当也是重要因素。
在爱妻独孤伽罗的辅佐和支持下，隋文帝迅速稳定了政局，领导着以高熲为首的能臣干将们开始了一系列大刀阔斧影响深远的全面改革。他首先恢复汉制，建立起以汉文化为主导的意识形态理念；北破突厥，重新建立起以中原王朝为核心的东亚国际政治新秩序；南平陈朝，统一了分裂将近四百年的中华大地，并且使政治上长期分裂导致经济、文化分裂的南北方初步开始融合；改革官制，正式确立分工明确的以三省六部为主体的中央官僚体系；开创科举制度，开始了打破世家门阀垄断政治、文化资源第一步；修订律法，废除大量酷刑，制定出影响之后整个中国封建社会法制建设的《开皇律》，首创死刑三奏而决制度；休养生息，减轻农民负担，文帝时期朝野丰足，隋朝国富程度历代瞩目……隋文帝完成的这一系列定万世之基、成富国强兵的宏大伟业，在职官、礼法、经济、文化、军事、公共工程等各个方面都有突出表现，深远地影响了之后的唐朝以及未来一千多年封建王朝的发展，史称“开皇之治”，独孤皇后对此功不可没。
开皇末年，独孤皇后在废长子皇太子杨勇立次子晋王杨广的储君决策问题上发挥了关键性作用。隋文帝夫妇曾对长子皇太子杨勇寄予了很大的期待。但杨勇向来行事率性、不拘小节，与隋文帝夫妇一贯严正的作风相冲突。杨勇喜好声色，而东宫没有嫡子，尤其是不善待太子妃引起了独孤皇后强烈不满。杨勇这一系列行为严重违背了独孤皇后重视嫡长、重视世家门阀联姻关系、保证宗法权力的稳定过渡的政治理念，其后太子妃暴死更是加深母子裂痕，独孤皇后开始虑及身后权力转接的大政。
夫妻俩向来喜爱的次子晋王杨广，才智出众、素有抱负。杨广不仅在平陈统一战争中表现突出，之后在镇守江南期间为稳定刚刚统一的江南局势颇有成效、政绩突出。杨广“阴有夺宗之计”，苦心经营多年，他虽位高权重，但始终表现得作风简朴、不好声色、礼贤下士、谦恭谨慎，由此赢得了朝野赞颂和隋文帝夫妇的欢心 。在皇太子和晋王表现此消彼长的权衡下，独孤皇后终于狠下心来，利用自身强大影响力策动了开皇世的易储大政。上以动至尊视听，下以揽权臣智力，竭其权智终至完成其“外预朝政”的最大之作。
但她无法料到的是她和文帝寄予厚望的杨广事实上务功之心强烈。因其急功近利、刚愎自我、行政刚猛，虽成就了隋帝国四海之威、大运河流波千年，但同时内削勋贵造成统治阶级离心叛变、对外用兵无度威信大失、对下滥用民力群盗蜂起，从而导致富强的隋朝二世而亡，因此不少史家学者也把隋亡责任归咎给独孤皇后。
客观来说，虽然独孤皇后参与选择的太子杨广最终被历史确认未能担当起让大隋长治久安的重任，但是，他的失败主要是当上皇帝以后盲目追求发展速度，好大喜功的结果。他的这种性格，在当皇帝之前并未充分暴露。仅以当时的情况而言，独孤皇后和隋文帝选择杨广，其实并没有什么错误。 独孤伽罗易储是从为了巩固新的政权统治、维护本集团利益起点出发来考虑的；而不是一己之私。唐修《隋书》简单地将她的行为曲解为“心非均一，擅宠移嫡”的儿女私情，显然是不合理的。魏征在专论中批斥独孤后的逻辑起点乃在于李唐取而代之的隋炀帝杨广，杨广为帝自有其前后功过之辨，我们不能因为隋朝最后灭亡在杨广手中而以此作为贬斥独孤皇后的依据。
隋仁寿二年（公元602年）八月二十四日午夜，独孤皇后于永安宫奄然而逝 ，这对垂暮隋文帝的打击是毁灭性的，她的死标志着其大展宏图时代的结束。皇后崩年五十九，“年过五十不称夭”，在当时社会条件下也不算低寿。然而时年六十二岁，和她整整做了四十五年夫妻的隋文帝仍像个热血冲动的热恋少年，纵情而放肆地追怀着他深爱的妻子，其用情之深、思恋之苦，实在让人不忍卒读。
也许是皇后从病发开始起，隋文帝早已失魂落魄得人尽皆知。皇后刚刚去世，非常善于把握上意的著作郎王劭立刻上书安慰文帝称：皇后是圣德仁爱的观世音菩萨下凡，她的死亡只是在诸天神佛的迎接中归位而已。隋文帝读后，“且悲且喜”。另一位天竺高僧同样声称皇后是被诸神佛迎接到西方阿弥陀净土，悲喜交集的隋文帝激动之下赐物两千余段。这种数额的赏赐一般只有身死王事、忠义节烈立下巨大功劳的人才能得到。要何等深厚的恩爱之情，才会让他傻傻地用这种不经之语来麻醉自己。
独孤皇后的丧事规格之高，是异常罕见的：皇后丧事由隋朝尚书左仆射（也就是宰相）杨素亲自负责。杨素不仅要统筹安排丧葬各项事宜，而他身为宰相居然带着人马日晒雨淋，亲自到荒郊野外之中为皇后寻找福地。不仅如此，选好地址为皇后建设山陵时，杨素也始终坚持在第一线，凡事亲力亲为、辛苦不已，连隋文帝都被他感动了。隋文帝后来在表彰杨素的诏书中称，杨素为皇后寻访山陵办后事的功劳，比他南征北战平戎定寇的功绩还重要。杨素是平陈统一全国的一支主力，之后又转战江南各地两年多平叛，而且开皇末年数次出击突厥。也就是说，在隋文帝看来，皇后等同于他的人生功业。
皇后的丧仪史书没有记载细节，不过从佛教典籍里透露的一鳞半爪，可以想象当初葬礼的盛大。根据《续高僧传》等记载，“献后之丧，福事宏显”。皇后去世后，隋文帝即召高僧大德五十余人进宫，在皇宫内举行了七七四十九天的宏大法会超度皇后亡魂 ，然后又讲《净名经》（即《维摩诘经》），皇太子杨广亲临听讲，参加的大德皆为“四海宗师，一时翘楚”。据《续高僧传》记载，有善权、立身、智脱、慧海等。此外，汉王杨谅从晋阳带回高僧志念，自为施主，为母亲经营法祀。扬州的天台国清寺也为大行皇后举办法事祈福超度，隋文帝厚加赏赐。
隋朝为独孤皇后上谥号为“献”，根据《逸周书》对谥法的解释，献者：聪明睿智曰献、贤德有成曰献、智能翼君曰献。同年闰十月，隋文帝又做了一件相当震撼的举动：晚年迷信、已经62岁的他，决定亲自为妻送葬。术士萧吉劝谏和告诫道：“根据阴阳书，皇帝今年送葬对自身是不利的”。隋文帝却置之不理。垂暮的他冒着严寒亲自奔波了数百里把爱妻送到太陵陵园。当初他把14岁的小新娘伽罗接回来，她从此成为了他血肉相融的一部分，如今阴阳两隔，他要陪着心爱的伽罗走完人生最后一程。
仁寿四年七月，隋文帝病逝，十月帝后合葬太陵。大业年间，�