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赵王司马伦篡位时，王敦劝说他时任兖州刺史的叔父王彦起兵，立有大功。晋惠帝复位，拜王敦为左卫将军、侍中，并出任青州刺史。怀帝继位，征王敦为中书监。天下大乱之际，王敦雄武豪爽，把家中襄成公主随嫁的美貌侍女百余人皆许配给军中将士，金银宝物也散之于众，“单车还洛（阳）”。
东海王司马越擅权时，拿王敦当“自己人”，任他为扬州刺史。司马越手下的谋士谏劝，说：“派王敦外任扬州，正可肆其豪强之心，恐有后患。”司马越不听。司马睿继位后，仍以王敦为扬州刺史，并进左将军、都督征讨诸军事。司马睿在江东之所以能由鱼化龙，王敦、王导出力最多，正是由于他们的忠心拥戴，才能有东晋的建立和这些北方流民偏安一时的可能。
与魏晋世家大族的清谈家最大的不同，王敦本人是个杰出的军事家。在扬州刺史任上，他就运筹帏幄，讨灭反叛的江州刺史华轶。蜀人杜彛髀遥醵刈蛟フ拢富拥玫保伤萍龅奶召┑热舜笫┎呕钪栈髅鸲艔｜。由此，王敦得封汉安侯，都督江扬荆湘交广六州诸军事，成为东晋最大的军区司令长官。
根据人性的、历史的必然，有了选置用人的权力，王敦“专擅之迹”渐露，不仅私自擢用杜彛到藕耄一苟跃菹兆怨痰暮吻盏热耸谟杷钠方墓僦啊５比唬偃缤醵厣浦眨庑┬∈虑榫擅莱莆敖谕饩兴皇凇保苌硭溃芳易匀话研∈落秩境纱笫隆！ �
王敦与东晋元帝司马睿之间产生嫌隙，起因还真不是王敦自己先有什么不臣之心，而是其堂弟王导在朝中被冷落所致。
司马睿坐稳帝座后，渐渐感觉王家势力过大，毕竟“王与马，共天下”的谚谣都传入自己耳朵里面，不能不有所抑压。特别是司马睿从前做琅琊王时的两个王府旧人刘隗和刁协，也常常以强化皇权为借口，不断怂恿元帝打压王氏等大族势力。“及刘隗用事，（王）导渐见疏远”。
元帝也不太厚道，刚过河就拆桥。王导生性淡然，又深识谦抑之道，默然居守。
王敦居上游之重，又有大功于司马睿，闻知王氏家族诸位人员被排斥，心中自然忿忿，便上书朝廷，为王导报不平。王导在建康先收到这份疏奏，见王敦为自己出头，怕惹出事端，就把这份“报告”封还给王敦。王敦固执，复派人直接送达元帝司马睿。
一般的疏奏估计就由大臣处理，王敦的疏奏当然元帝自己亲自览观。虽然王敦疏中口口声声称“臣非敢苟私亲亲，惟欲忠于社稷”，元帝仍旧不快。他叫来自己的叔辈宗室谯王司马承，示之以王敦的疏奏，抱怨说：“王敦过去虽有功劳，现在的官职足以酬报他了。可他仍旧不断提出过分要求，点评朝政，朕拿他怎么办呢？”
谯王司马承当然顺承元帝之意，叹息说：“陛下您不早下手，王敦必为后患！”
公元320年，元帝太兴三年，湘州刺史一职空缺，王敦又表奏自己的亲信、吴地大族沈充去任湘州刺史之职。刘隗览奏后当然心急，忙劝元帝司马睿不要答应王敦。元帝又找来谯王司马承，对他说：“王敦奸谋渐明，看来想把我当成惠帝那样的摆设了。湘州据上流之势，控三州之会（荆州、兖州、广州），朕想派叔父您去那里，怎么样？”
谯王老成，回言说：“陛下有诏，臣不敢辞。但湘州经杜彛艟艴铮窳倭Φ虮祝峙乱暌陨系氖奔洳庞谐霰隽Φ哪芰ΑＨ绻缕鸩肘Вㄖ赣腥四狈矗峙挛挤凵硭楣牵材丫却笫隆！薄 �
谯王司马承得诏赴任湘州刺史一职。途经武昌，王敦作为地主，款待这位老王爷。席间，王敦大大咧咧地对司马承说：“大王一直是文雅君子，恐怕非将帅之才。”
司马承五十来岁的老王爷，竟也言谈慷慨，引用汉朝班超的豪言，回答说：“王公您恐怕不了解我，铅刀岂无一割之用？”
王敦闻言冷笑，举觞劝饮。
回到自己的署衙，王敦对亲信钱凤说：“司马承这老匹夫不知害怕恐惧，而学古人壮语，足知其不武，此人无能也！”于是，王敦未对谯王加以阻拦，听任这位“忠有余而才不足”的老王爷去湘州赴任。
晋元帝太兴四年（321）秋，司马睿任命尚书仆射戴渊为征西将军，都督司、兖、豫、并、雍、冀六州诸军事，镇合肥；任刘隗为镇北将军，都督青、徐、幽、平四州诸军事，镇淮阴。名义上是派此二人防备后赵石勒，实际上是戒防王敦。
刘隗虽外任，元帝仍旧与之谋以大事，成日密书往来，以为谋主。
王敦先君子后小人，派人送信给刘隗，可以算是推心置腹：“圣上信重阁下，今大贼未灭，中原鼎沸，欲与您戮力王室，共静海内。如果大家同心，帝业得以兴隆，否则，天下永无望矣！”
刘隗骄狂小人，回信不逊，表示“鱼相忘于江湖，人相忘于道术”，狂妄至极，惹得王敦大怒，下决心要除掉这位没事尽给元帝出馊主意排挤王氏家族的得志小人。
朝廷方面，元帝表面上对王导升官，加侍中、司空、领中书监，实际上是以虚衔驾空。
御史中丞周嵩上疏，表示“（王）导忠素竭诚，辅成大业，不宜听孤臣之言，惑疑似之说，亏旧往之恩，招将来之祸”。疏奏，元帝也颇有感悟，王导由此也没受进一步的谗害。
江南罡风吹浮萍东晋草创之际的首次大内讧（1）
晋元帝永昌元年（322），王敦引兵内向，以诛讨刘隗为名，向建康进军。王敦的心腹沈充立即在吴兴起兵，响应王敦。行至芜湖，王敦又上表，声讨元帝的另一位心腹刁协。
晋元帝览表大怒。他自以为大局在握，马上下诏：
“王敦恃宠生骄，敢肆狂逆，疏言无礼，意在幽囚朕躬。是可忍也，孰不可忍！今亲率六军以诛大逆！”
恐怕谯王司马承在湘州举兵扰乱后院，王敦派人去说服这位老王爷。
司马承对元帝忠心耿耿，叹息道：“吾其死矣！地荒民寡，势孤援绝，将何以济！然死得忠义，夫复何求！”一口回绝了王敦。见谯王不从，王敦就派自己的表弟——南蛮校尉魏义率两万精兵进攻长沙。
元帝忙招戴渊、刘隗回军，入卫建康都城。
刘隗喜见王敦举兵，刚入建康，当着文武百官的面，意气自若，洋洋大言，表示要一举消灭王敦。入见元帝，他又与刁协一起劝说元帝尽诛王氏全族。“帝不许，（刘）隗始有惧色”。
王敦起兵痛快。最倒霉的要数留在建康城内的王导。要知道，造反谋逆，最起码是要诛三族的大罪。王导是王敦的堂弟，惴惴之情，自不待言。这位大名士天天带着王邃、王彬、王侃等在朝廷任职的王氏宗族二十多人，跪在宫门外待罪。
一边是王敦兴大兵直杀建康，一边是王导素服待罪，晋元帝司马睿还真不知如何处理。
尚书左仆射周NFDA9入宫面君，跪于门下的王导高声哀求：“伯仁（周NFDA9字），我以宗族百口托付您！”
周NFDA9没有搭理王导，“直入不顾”。
入宫后，周NFDA9向元帝盛称王导忠诚，深加求护。这位周伯仁真是中国历史上罕有的大好人，如果换了别的文士出身的大臣，肯定对王导满脸悲悯，拍着胸脯大言要搭救“老同事”，入宫后，又会百分百自告奋勇充当抄家先锋，不劝皇帝杀掉王氏九族才怪。
周NFDA9大名士，喜饮酒。与元帝商议好政事后，于宫中痛饮，尽醉而出。
王导一行人还在门外长跪。见周NFDA9晃晃悠悠出宫，又膝行而前，大呼求救。周NFDA9仍旧不搭理王导，醉乎乎对左右从人讲：“今年看我杀取诸贼，取斗大金印系肘后！”
回家后，稍待酒醒，周NFDA9又亲自上表元帝，“明（王）导无罪，言甚切至。”
所有这一切，王导全然不知，认为周NFDA9不救自己，内心深恨。
在周NFDA9等人的谏劝下，元帝命人送还王导朝服，并于宫中召见。王导跪地叩首，说：“逆臣贼子，何代无之，不意今者竟出臣族！”
元帝闻言下座，光脚走至王导身边，扶起这位老好人，表示绝对相信王导的忠诚。
公元322年4月，元帝下诏，以王导为前锋大都督，以戴渊为车骑将军，共讨王敦。同时，又下令征虏将军周札（吴中大族周玘之弟）守建康石头城，以刘隗统军守金城。元帝身穿甲胄，亲自出城巡示诸军，表示御驾亲临的决心。
王敦大军，从芜湖沿江而下，很快逼近石头城。由于痛恨刘隗，王敦想首先进攻金城。深受王敦厚待的杜彛到藕肴把裕骸傲踮笫窒滤朗可醵啵匆滓痪俟タ耍蝗缡坠ナ烦牵茉瘫∩俣鳎晃茫ブ匕堋Ｖ茉话埽踮竺呕б咽В捕ㄈ话芴印！薄 �
石敦听从杜弘之意，并以其为前锋，猛攻石头城。周札是江南旧族，对晋元帝本来就三心二意，没做什么抵抗，大开城门迎纳杜弘军入城。至此，王敦占领了建康的军事要地石头城。
听闻败讯，元帝着慌，忙命刁协、刘隗、戴渊合军进攻石头城，并令王导、周NFDA9、郭逸等人三道并进，一齐出战。
所有这些人，大部分都是文臣，兵战斗策非其所长，加起来也不是王敦的对手，“兵皆大败”，一时间四散狂逃。
刘隗、刁协慌忙入宫，跪伏于元帝面前连称死罪。元帝也流泪呜咽，劝两人出逃避祸。两人表示：“臣当守死，不敢有贰。”元帝仍遣人对这两个老人旧僚给马派从，让他们出宫逃命。刁协年老，又素无恩信，一出宫身边从人就全都逃散，老头子很快被人砍掉脑�