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痴，不可能处理国家军政大事，而扬骏又是唯一的顾命大臣，他根本没把惠帝放在眼里，扬骏不但住进了武帝当年朝政的太极殿，配备上百名虎贲卫队（禁军之一）为其保镖，还煞有介事的批阅奏章。5月中旬，司马炎的遗体安葬完毕，扬骏便以惠帝的名义，给自己加了太傅、大都督的头衔，并且赋以假黄钺，录朝政，百官全部听命于他一人。扬军一方面笼络人心，给朝臣每人进爵一级，一方面刚愎自用，施使严刑，朝中上下怨声载道。当时的司隶校尉傅成劝他说：“圣上谦恭，把政事委托给你，可是天下人都不以为然。恐怕你这个差事不容易干吧！像周公那样的大圣人，辅政幼年的侄子尚且有流言蜚语，何况当今圣上以32岁，远非周成王那样年幼。我看，武帝的丧事已处理完毕，你也该考虑一下自己的进退问题，免得物极必反”。扬骏的好朋友冯翊（今陕西大荔县）太守孙楚也劝他说：“从来没有外姓专权而有好结果的，当今宗室强盛，你不和他们共同掌政，反而内怀猜忌，外树私党，我看大祸就要临头了”。但扬骏对这些人的忠告置若罔闻，不听劝阻。时隔不久，除扬骏的族人外，其他人都渐渐与他疏远，以免将来遇到牵连。
皇帝是白痴，可以任由扬骏摆布。可皇后贾南风却不是甘居人下的善良之辈。贾后对扬骏把持朝政，独揽大权极为不满，时刻盘算着如何从扬氏家族中夺回自家的权力。此时，殿中郎孟观、李肇因扬骏一向对他们粗暴无礼，便在暗中散布流言，说扬骏要纂夺帝位，贾后知道后，立即派亲信宦官董猛去和他们联络，策划杀扬骏，废太后事宜，并派李肇去动员汝南王司马亮发兵，汝南王胆小怕事，不愿出头，李肇又去找楚王司马玮，司马玮当年21岁，年轻勇锐，欣然答应。291年2月 楚王司马玮与淮南王司马允入朝，经过半个多月的准备，3月8日，在贾后的指使下，由孟观向惠帝上表，告扬骏谋反，惠帝没有主见，立即宣布洛阳城内外戒严并撤消扬骏的所有官职。随后，司马玮率四百名殿中兵攻打扬府。皇太后扬芷闻之父亲有难，急忙写了一封信射出城外，称：救太傅者有赏。不巧被贾后派出的密探拾到交给了贾后，贾后当众把信公布于众，宣称皇太后扬芷共同谋反，并以惠帝的名义幽禁了扬芷。这次政变，扬骏、扬珧、扬济三兄弟和亲信张劭、段广、李彬等都被处斩并夷灭三族，被杀的人多达数千。后来，贾后又指使他人上表，，请求废掉皇太后并将扬芷的母亲正法。291年4月，扬芷的母亲庞氏在洛阳金镛城被处死。292年2月，贾后将皇太后扬芷身边的侍从撤走，断决其饮食，八天后被饿死。至此，扬氏一族被斩尽杀绝。贾后除掉扬骏一党后，291年3月19日，惠帝召汝南王司马亮任太宰，与太保卫灌共同掌权辅政，同时封楚王司马玮为卫将军，直接掌握宫廷卫队；贾后的族党贾摸（贾后的从弟）、郭彰（贾后的母舅）、贾谧（贾后的外甥）也共同参与国政。此项安排对于贾后来讲，两个辅政大臣对她构不成主要威胁。因为，汝南王软弱无能，而卫灌只是一个文官，都好对付。主要威胁来自于掌握兵权的楚王司马玮和东安王司马繇，司马繇非常看不惯贾后的凶残，想废掉她，不料尚未行动，就被他的哥哥司马澹告发，贾后立即罢了东安王的官，接着又以他有不满言论，将司马繇废迁到带方（今越南共和国风山附近）。辅政的司马亮和卫灌对年轻气盛、凶好杀的司马玮也很不放心，觉得他难以驾驭，想夺去他的兵权，司马玮知道后大发脾气，吓的想接替他的临海侯裴楷也不敢接受任命了。司马亮和卫灌又想打发司马玮和诸王都回到封国去，司马玮于是更加愤怒，一气之下，投靠了贾后。一个叫歧盛的朝臣，原来一向跟扬骏过往甚密，但后来又帮助司马玮诛杀扬骏，卫灌对这个反复无常的小人十分厌恶，打算逮捕他，歧盛听到风声，遂与司马玮合谋向贾后诬告司马亮和卫灌谋反，想废帝另立。贾后决定利用司马玮同司马亮、卫灌二人的矛盾，除掉司马亮和卫灌。291年6月，贾后让惠帝下手诏给司马玮，让他率兵诛杀司马亮和卫灌。司马玮遂令公孙宏、李肇率兵包围司马亮王府，命侍中清河王司马遐逮捕卫灌。司马亮、卫灌在这次事变中被杀。事后，贾后又怕司马玮的权势太大，对己不利而每天心神不定，这时，太子少傅张华献计说：“楚王一连杀死两位重臣，天下权利都集中到他手中，岂不危及帝、后。最好趁他权势尚未稳固，指控他擅自杀戮，将其除掉”。贾南风认为这是良策，于是又以皇帝的名义派殿中将军王官到司马玮的军中宣布：司马玮假传圣旨，杀害两位大臣，实属大逆不道，诸军将不可受骗盲从“。士兵们听了这话，一哄而散，司马玮束手就擒。最后被斩。公孙宏、歧盛也同时被夷灭三族，这次被杀者又达千人。贾南风这次一箭三雕，朝中权利完全落入她的手中。再以后的几年里，贾后在司空张华、尚书裴硕的辅佐下，维持了几年短暂平稳的政局。
贾后专权后，太子司马遹还是一个十几岁的孩子，他也深知贾南风不会放过自己，但他认为，只要给人留下不问政事的印象，就可必免暗算，于是他每日跟左右的人吃喝玩乐，胡作非为，对做生意赚钱特有兴趣，甚至不出席朝会，大臣们对太子的所作所为意见纷纷。司马遹虽然没有出息，但天生一付倔强的性格，贾后的外甥贾谧依仗贾后的势力，恃宠骄横，常对太子无礼，太子也以牙还牙，每逢贾谧到东宫来，他都避而不见。贾谧觉得将来太子继位对自己不利，便到贾后那儿诬陷太子说：“太子多蓄私财，结交小人，准备对付贾氏，一旦皇上去世，太子上台，就会向我们对待扬骏那样诛杀我们，废掉太后，不如及早将他除掉，另立顺从听话的人”。这话正中贾后的心病，于是，经过精心策划，299年12月，贾后以皇上召见为名，在后宫将司马遹灌醉，然后让人拿出早已写好的两篇条幅，说是父亲让他重抄一遍，大意是：“皇上和皇后都应自裁，不然，太子就要亲自去结束他们的生命；要其生母谢玖同时行动，不要犹豫，以防后患”。司马遹昏醉之中，神志不清，无力判断，就重抄了一遍。第二天，贾后逼迫惠帝召集百官开会，命黄门拿出太子写的条幅让大家看，于是太子被贬为庶人。贾后派东武公司马澹率一千兵押送司马遹、太子妃及三个儿子囚禁在金镛城。派治书御史刘振专门负责看押。不久，在贾南风的指使下，刘振诛杀了司马遹的生母谢玖、妃子蒋俊。300年正月，贾后命一黄门向朝廷自首，承认与太子同谋叛逆，指使惠帝下诏，将太子押往许昌囚禁。3月23日，贾后命太医程据配制毒药，以皇帝名义命黄门孙虑前往许昌毒杀司马遹。太子被废以后，担心自己被毒，常常自己做饭，孙虑见无法将毒药掺入菜中，就强迫司马遹服毒，司马遹不肯，孙虑只好用要杵将司马遹击毙。曾在东宫侍奉过太子的禁军头目马雅、许超得到过太子的宠爱，见太子被废，心中不平，便与殿中中郎将士猗等人密谋废掉贾后，让太子复位。他们分析形势认为，张华、裴頠只想保官，难以依靠；右将军赵王司马伦自从关中调回洛阳后一直掌握兵权，且司马伦性贪婪，可以争取，便去游说赵王的谋臣孙秀，孙秀说服了赵王，同时为赵王谋计说：“太子为人刚猛，若回东宫必定不愿受制于人。你向来是贾后的人，已经路人皆知，如今虽有复立之功，但太子也会认为你是为形势所迫，不得己而倒戈的。太子虽不同你算旧帐，但也不会感激你，你只要略有过失，仍不免被诛杀。不如推迟行动，待贾后害死太子，你再以贾后害死太子之罪废掉贾后，这样，你不但可以免祸，还能实现你的大志”。司马伦果然依计而行。3月22日，太子在许昌被杀，4月3日，赵王司马伦就联络齐王司马冏、梁王司马彤召集禁军，发动政变，将贾后及贾后家族诛灭殆尽，司马伦一下成为朝廷中最有实力的人物。
司马伦掌权后，事事都借口皇帝的旨意，他把东宫作为相府，安排了一万名卫兵，四个儿子都封为王、侯，孙秀等亲信也分别封爵掌兵，文武封侯的达数千人。司马伦的行经，引起了诸王的不满，期间淮南王司马允自恃在宿卫军中颇有威，便暗养死士，打算除掉司马伦和孙秀，不想他的行动被司马伦发觉，这年8月，司马允中计被杀。同司马伦一起杀害贾后的司马冏也被排挤到许昌。301年正月，司马伦迫不及待的强迫惠帝下诏书禅位，并将惠帝送往金镛城。司马伦的篡位，惹恼了几位亲王。晋初，武帝司马炎为了巩固统治大封同姓王，这些宗室诸王大多拥有重兵，镇守要害之地，集军事、民政于一身，武帝死后，继位的皇帝是个白痴，稍微有点实力和野心的宗王都难免想入非非，而再他们身边的文武僚属也都想求富贵腾达，从中纵横捭阖，拨弄是非。当时镇守许昌的齐王司马冏、镇守邺城的成都王司马颖、镇守关中的河间王司马颙都各自拥有强兵，自然不会接受赵王的篡位事实。经过一番准备，齐王首先发难，起兵讨伐司马伦，杀死了司马伦的亲信孙秀、士猗、许超等人，逼迫司马伦下退位诏书，由金镛城接回惠帝。梁王司马彤上表司马伦父子应当伏诛，惠帝随即下诏处死了司马伦和他的四个儿子。同时又下诏司马冏入朝辅政，这又引起了其他诸王的不满，河间王司马颙联合成都王司马用颖、长沙王司马乂等讨伐司马冏。司马乂率兵入宫挟持惠帝与司马冏激战，杀死了司马冏，司马乂又成了朝中最有势力的人物。于是，成都王和河间王又联合起来包围了京师洛阳，与司马乂展开激战。与司马乂共事的东海王司马越畏惧成都王和河间王的强盛