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高沛二将，收编了他们的军队，率军回师攻下涪县、绵竹、，进围雒城（今四川广汉），经过一年多的战斗，214年，刘璋出城投降，实现了隆中对策中“跨有荆、益”的战略步骤。
荆州的南郡和江夏在东吴的上游，也是东吴的门户。刘备的势力逐渐强大，并大有吞并山河之势，这引起了孙权的不安。为了防止后患，在刘备攻占了益州的第二年，就以刘备已取得了益州为由，派人向刘备索要南郡和江夏。南郡对于刘备来说，是统一天下，北进中原的捷径。所以，他对来人说：“等我得到凉州（今甘肃一带）再归还南郡”。孙权听后大怒，立即派大将吕蒙率军攻占了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备闻讯后，连忙令关羽争夺三郡。正当孙、刘双方拔剑张弩之时，曹操趁机出兵攻打汉中。刘备恐曹操在攻益州，就主动向孙权讲和，双方以湘水为界，中分荆州，江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡，零陵、武陵归刘备，这样，虽然避免了一场大战但孙刘之间的裂痕已无法弥补。217年，刘备进兵汉中，219年春，驻守汉中的曹军被刘备击溃，曹操的大将夏侯渊被杀，这年夏天，曹操下令撤军，汉中为刘备所得。汉中的取得，进一步稳固了刘备在益州的统治。不久，在曹操称魏王后，刘备也自立为汉中王，当刘备大败曹军，攻占汉中时，镇守汉中的关羽也配合刘备的攻势，向魏发动进攻。关羽先攻下襄阳，接着进围樊城，樊城的的守将曹仁带几万人驻扎在樊城北面。时值盛夏，突然几场大雨致使江北决口，将曹军全部淹没。关羽趁机猛烈进攻，曹军数万人消灭殆尽，诸多将领或战死或投降，关羽由此威震宇内，连曹操都迁都河北以避其锋，以后曹操用司马懿之计，联吴击蜀，利用孙权和刘备的矛盾，答应以江南之地封给孙权。孙权对于关羽在荆州的空前盛势也感到恐慌，他接受了曹操的建议，派大将吕蒙、陆逊等人趁关羽围攻樊城之机突袭南郡，很快占据了南郡大部，关羽见后方危险，急忙回师救援，被吴军打败，关羽被杀。从此，整个荆州完全落入孙权手中，孙刘联盟也彻底破裂。
荆州对于刘备来说至关重要。按照即定的战略方针，刘备以讨伐曹操、复兴汉室的名义，分两路进攻中原，一路出汉中，一路出荆州，互相呼应配合。失去荆州以后，北伐曹操只剩汉中一路，而且山多路险，粮草男继，取胜希望不大。入不夺回荆州，便会被封闭在三峡之内，极难发展。因此，刘备决定进攻东吴，夺回荆州，为关羽报仇。这时，传来曹操病死，曹丕代汉称帝，建立魏国的消息，并有谣言说汉献帝已被害死。刘备是汉朝宗室，现在又占有一隅之地，于是，他决定自称汉帝。公元221年，刘备在成都称帝，国号汉，一般称为蜀汉，年号为章武，以诸葛亮为丞相。刘备称帝后，下令调集全国的军队，准备出兵伐吴。蜀中群臣都不同意攻吴，镇军将军赵云劝刘备说：“现在的国贼是曹操，而不是孙权。如果我们先灭掉魏，孙权自然会降，现在曹丕篡位，政局不稳，我们应该及时灭魏”。但刘备不听，持意出战。他派人通知车骑将军张飞率兵万人到江州（今重庆市）会师。谁知张飞脾气暴躁，经常打骂将士，帐下部将张达、范疆不堪其苦，临出发前，二人叛变，杀死了张飞，拿着张飞的首级投奔东吴去了。公元221年7月，刘备亲率大军七、八万人，出巫峡，沿长江水陆并进，直扑东吴。孙权见刘备来势凶猛，派人向刘备讲和，但刘备志在必胜，坚决不许。222年2月，刘备大军推进至夷陵（今湖北宜昌），从巫峡到夷陵有六、七百里路，江岸两侧高山峻连绵不断。刘备在江岸南侧沿路扎营，树立木栅。又命令水军登陆，也在山林中扎营，沿江设了几十处营寨。表面上看蜀军声势浩大，实际上兵力分散，实力大大削弱了。刘备率主力屯驻夷陵啸亭（今湖北省枝城市长江东岸），他数次派人向东吴挑战，但吴军主帅陆逊就是坚守不出。双方在啸厅相持了六七个月之久，蜀军始终找不到同吴军交战的机会，时间一久，蜀军被拖的疲惫不堪。222年6月，正是暑热的天气，气温极高，蜀军营寨多依林而建。吴军主帅陆逊命令出击蜀军，火烧蜀营。一时间，蜀军营寨和木栅全被烧毁“舟船器械，水步军资，一时骀尽。尸骸漂流，塞江而下”。刘备趁夜色突出重围，先退至秭归，又退到白帝城（今重庆奉节县）。啸厅大败，对于已进入暮年的刘备是一个沉重的打击，致使心情郁闷，一并不起。223年春，刘备病情加重，他急召诸葛亮到白帝城托付后事。刘备希望诸葛亮能辅佐太子刘禅，但又担心刘禅实在担当不起治国的重任。临终前，他流着眼泪，语重心长的对诸葛亮说：“你的才能超过曹丕十倍，必然能安定国家，成就大事。如果太子可以辅佐，你就辅佐；如果实在不行，你可以代替他自己做皇帝”。诸葛亮看刘备这样信任自己，十分感动，也泣不成声地说：“我一定尽心尽力，效忠贞之节，死而后己”。刘备又把刘禅兄弟几人叫到床前对他们说：“我死了以后，你们要把丞相看作父亲一样与他一同治理好国家”。4月，刘备在白帝城永安宫病势，终年六十三岁。蜀汉王朝当时统治的地区有今四川、云南大部；贵州全部；陕西南部；湖北、湖南南部以及甘肃白龙江流域一部分。
【孝怀帝刘禅】刘备去世后，223年6月，17岁的长子刘禅继位，改元建兴。刘禅，字公嗣，小名阿斗。其生母甘夫人是刘备的小妾，因为刘备数丧正室，就经常让甘夫人掌管内事。官渡之战，刘备大败，投奔荆州刘表，驻守新野。207年，甘夫人生下刘禅。刘禅一出生，便同父亲过着颠沛流离，寄人篱下的生活，倍受磨难，且几次险象环生。208年，曹操统一了北方以后，率军南下进攻刘表。刘备在退往江陵的途中，在当阳长坂坡被曹军追上，刘备的军队很快被曹军击溃，刘备只得抛妻别子，带着诸葛亮等人仓皇南逃，刘禅母子陷入了曹军的万马丛中，幸亏大将赵云拼死相救，才将刘禅母子救出重围。赤壁之战以后，刘备从孙权手中借到荆州暂居。为了巩固同刘备的关系，孙权主动将妹妹嫁与刘备。但又怕刘备日后反悔，便在刘备离开荆州攻取益州的时候，派人去荆州接回妹妹并企图将刘禅带走，以作为日后向刘备讨还荆州的人质。正当孙夫人带着刘禅弃岸登舟，眼看就要消失在浩淼的长江之中的危机时关头，被赵云、张飞领兵阻截，又一次救回了刘禅。219年，刘备称汉中王，刘禅被立为太子。221年，刘备正式称帝，刘禅被立为皇太子。
刘禅从小在颠沛流离中生活，没有机会接受适当的教育，而且刘备也没有将他放在一个适当的位置上让他接受锻炼和培养。在治国理政方面更显得无能为力，但刘禅有自知之明，他即位以后，仍以诸葛亮为丞相，封武乡侯。他对诸葛亮说：“政由葛出，祭则寡人”。就是说一切政务由诸葛亮处理，自己只管一些礼仪方面的事情。实际上是让诸葛亮以大臣之身，行君主之事。但这时的蜀汉王朝正在面临着严重的危机，首先，刘备调动全国的军队伐吴大败，使蜀国的元气大伤；再有，作为蜀国后方的南中地区（今四川大渡河以南，云南、贵州一带）听说刘备以死，先后发动叛乱。先是益州豪强雍阎杀死了益州太守，发动叛乱。为了壮大声势，他还拉拢了南中地区一个少数民族中很有威望的首领孟获，挑唆他联络西南一些部族反抗蜀汉王朝。不久，藏柯（地名：今贵州遵义一带）太守朱褒，越西（今四川西昌）部族首领高定，也起兵反叛。一时间，蜀国管辖的一半地区都打出了反叛的旗号。加上孙吴政权在其中腿推波助澜蜀汉王朝摇摇欲坠。面对如此复杂的局面，诸葛亮冷静的分析了形势，他采取了抚外安内的策略，一方面，他派邓芝出使孙吴，成功的说服了孙权断绝了与曹魏的关系，使得一度破裂的吴蜀关系得以恢复，避免了蜀汉内外受敌的局面，同时，在蜀中地区大力发展农业，兴修水利，积蓄粮草，训练兵马，经过两年多的艰苦努力，蜀中形势走向稳定。225年3月，诸葛亮分兵三路进军南中，这时的蜀军士气高涨，所向披靡，不到半个月，就平定了叛乱。在对待少数民族的叛乱问题上，诸葛亮采纳了马谡的攻心之计，七擒孟获，最后使孟获心悦诚服并说服了各部族首领很快归附了蜀汉。为了节约军队开支，避免官府同南中地区少数民族再发生冲突，诸葛亮决定不在这里设一官一府，不留一兵一卒，仍然请孟获及各部卒首领各自管好自己的属地，友好相处。还派人教导少数民族人民发展农业和手工业，教他们煮盐、冶铁。以后，南中地区所产的金银、丹漆、耕牛、战马源源不断的运往蜀中，为蜀汉王朝以后的北伐提供了大量的战略物资，同时也巩固了蜀汉王朝的后方。从这以后，诸葛亮一面积蓄财富，一面训练人马。两年以后，蜀国财富增多，兵强马壮。227年，诸葛亮决定北伐曹魏，在离开成都的时候，他给刘禅上了一道奏章，提示刘禅不要满足现状，妄自菲薄；要亲近贤臣，疏远小人；并表示他决心担负起兴复汉朝的重担，这道奏章就是历史上有名的《出师表》。诸葛亮还将张力离、蒋琬、费讳、陈震、董允、郭攸之等一大批正直、有才干的大臣推荐给刘禅，希望刘禅能任贤用能，励精图治。这时的刘禅20多岁。
227年3月，诸葛亮率大军进驻汉中。从227年3月到231年2月的五年间，诸葛亮先后四次北伐曹魏，但都因粮食供应问题无功而返。234年，经过充分准备，诸葛亮发动十万大军进行第五次北伐，并派使者到东吴约孙权发动攻势，从南北两面夹击曹魏，诸葛亮首先率军到了渭水南岸的