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李斯的话从秦穆公讲到秦孝公，又讲到眼下的秦王，分析问题有理有据，令嬴政心服口服。不过，此时嬴政还没有亲政，吕不韦把持秦国大权，所以，李斯的话实际是说给吕不韦听的。吕不韦很重视李斯的主张，认为李斯真是难得的人才，又任命他为长史，长史负责顾问参谋，是一个有实权的官。李斯从这时起开始进入政坛。
李斯除了在宏观上规划秦统一天下的蓝图，还多次向秦王献计，提出削弱、瓦解六国的计谋。具体方法是：
阴遣谋士赍持金玉以游说诸侯。诸侯名士可下以财者，厚遗结之，不肯者，利剑刺之。离其君臣之计，秦王乃使其良将随其后。
这个计谋的意思是，秘密派遣谋士带着金玉珍宝去游说诸侯国的权贵们，施反间之计，对掌权的人物能收买的，就多送礼物加以收买，不能收买的，就用利剑把他们杀掉，使其君臣关系分崩离析，然后再挥兵直取，里应外合，让他们防不胜防、攻无力攻，将他们逼到山穷水尽的地步。
人们常说，堡垒是最容易从内部攻破的，在战争中，从内部瓦解敌人可以用较小的投入换取最大的胜利，避免杀人盈野，血流成河的恶战，减少人员损失。李斯的主张适应了秦灭六国战争的需要，并取得了明显的成效。在他的作战谋略指导下，一个著名的战例是秦破五国盟军的故事。
公元前247年，秦军攻打魏国，魏军节节败退，在危急时刻，魏王想到了足智多谋的信陵君。信陵君10年前因窃符救赵得罪了魏王，不敢回国，住在赵国。魏王派使者请信陵君回国，信陵君开始不答应，使者反复劝说，信陵君感到自己是魏国人，还应以自己国家的利益为重，他打消了顾虑，随使者回到魏国。魏王任命信陵君为上将军，主持抗秦战争。
信陵君领命后，决定实行联合诸侯抗秦的策略，他派出使者向各国求援，说服各国君主联合抗秦。由于信陵君在各国威信很高，都愿意参加联军，于是赵、韩、魏、楚、燕五国联合起来。他们的联合说明秦的确对东方各国的威胁很大，各国都害怕秦国。对秦国而言，打败五国联军也确实不容易。结果一交战秦军被联军打得大败，退回函谷关。秦感到，想要破除东方抗秦力量，必须除掉联军的主谋信陵君。经过精心谋划，想出了一个计谋。什么计谋呢？
就是挑拨离间信陵君与魏王的关系。就如同当年在长平之战是挑拨廉颇与赵王的关系一样。吕不韦派人，带着大量财物到魏国活动，他们买通魏国有关人士，让他们散布信陵君的坏话，有人说：“魏公子在国外呆了十年，现在统帅魏国军队，魏国军队都成了魏公子的私家武装了。”
还有人说：“魏公子不仅统帅魏国军队，这次还统帅五国军队，各诸侯都知道有魏国公子无忌，哪里知道有魏国的国王！”甚至还有人说：“如果魏公子趁此时机自立为王；各诸侯国都畏惧魏公子，一定会帮助他夺权的！”
秦为了使这些谣言广为传播，多次派人去魏国活动，还假装问在秦国的魏国使者，魏无忌什么时候时当上魏王了？可喜可贺！
魏王每天几乎都听到这样的话，起初不信，后来越传越多，越传风声越大，使得他也信以为真了。于是大怒，下令免去信陵君将军的职务。
信陵君内心非常痛苦，有口难辩，他伤透了心，无意再找魏王申辩，也没有用行动取得魏王的信任。于是称病不朝，整日在家中与宾客彻夜饮酒，与妻妾厮混，花天酒地，自暴自弃，身体也搞坏了。前243年，在一次痛饮之后，醉酒身亡。
秦国得到信陵君死去的消息，感到心腹之患已除，急忙派军队攻打魏国，拔二十城，并于前242年设置了东郡。东郡是秦国东面的一个郡，治所（地方长官办事的处所）在濮阳（今河南濮阳西南），已包括了现在山东的一部分。秦国势力迅速向东方发展。
秦国采用李斯的计谋，在运用军事手段打击六国的同时，辅之以挖心战略，如派人行贿、施离间计，人为制造内部混乱，果然奏效。李斯献策有功，受到秦王赏识，又任命李斯为客卿。客卿是战国的一种官职，级别为卿，客卿本身无具体执掌，爵位也是中等，但此官弹性很大，可以得到升迁。商鞅入秦初期也做过客卿。至此，李斯凭借自己的能力从当舍人开始已跳了三级台阶，从舍人开始，后为郎、长史、客卿，他的才能已为秦王和吕不韦知晓，为进一步施展才干、建功立业打下了良好的基础。
助秦统一
公元前237年，李斯针对秦的逐客令写了著名的《谏逐客书》，劝阻了秦王的逐客行为，保证了秦国人才没有流失，对于秦国的强盛起了重要的作用。
从秦王政十七年（前230年）开始，秦开始了灭六国的战争。这场战争打了十年，到秦始皇二十六年（前221年），秦先后灭掉韩、赵、燕、魏、楚、齐六国，结束了长期分裂的局面，实现了国家的统一，建立了统一的专制集权的秦王朝，中国历史进入了新时期。李斯策划参与了灭六国的战争，并在统一之后帮助秦始皇规划政权建设，制定巩固统治的各项制度。这一时期，李斯的年龄从50岁到60出头，正值年富力强，政治经验丰富，他的政治才干得到了充分的发挥。
在秦统一前后，李斯参与的重要活动是灭六国的战争。
李斯曾这样说他参与灭六国的战争：
“我刚到秦国时，秦国的领土还很狭小，土地不过千里，士兵不过几十万。我用尽了自己微薄的才能，小心谨慎地执行法令，暗中派遣谋臣，资助他们金银珠宝，让他们到各国游说，暗中准备武装，整顿政治和教化，任用英勇善战的人为官，提高功臣的社会地位，给他们很高的爵位和俸禄，所以终于威胁韩国，削弱魏国，击败了燕国，赵国，削平了齐国、楚国，最后兼并六国，俘获了他们的国王，拥立秦王为天子。”（《史记·李斯列传》）
李斯在这里说了灭六国的两个过程：第一，设计削弱六国，具体办法在他第一次见秦王的时候就说过，后来就付诸实践了。讲就是分三步走，第一步，秘密派遣谋士带着金玉珍宝去游说诸侯国的权贵们，施反间之计，对掌权的人物能收买的，就多送礼物尽量加以收买；第二步，不能收买的，就用利剑把他们杀掉，使其君臣关系分崩离析，第三步，发兵进攻，里外应合，消灭敌人。李斯是秦行反间计、挖心术的主要谋划者。战争的发展证明这一计谋很有成效。
前229年秦国攻打赵国，赵派大将李牧司马尚率军抵抗，秦为避免恶战，派人对赵宠臣郭开行贿，造谣说李牧、司马尚谋反，赵王因此改用赵葱和颜聚代替李牧和司马尚，并杀死李牧，转年秦军大破赵军，灭掉赵国。
前221年，秦国攻打齐国时，虽然齐国军事力量已不是秦国的对手，但是如果齐王将齐国军民组织起来拼死抵抗秦国，一场恶战很难避免，无数生命会死于战火。秦国又使用挖心术，派使者对齐王游说，答应只要齐王投降，秦将给他五百里的封地。齐王见大势已去，答应投降。秦国没费力气就灭掉了齐国。
在灭六国的战争中，秦第一战向谁开刀？打韩国。——这也是李斯的主张，他提出：“先取韩以恐他国”，（《史记·秦始皇本纪》）——当时围绕打不打韩国他和韩非有不同意见，韩非认为先伐赵，缓发韩。李斯则认为打韩国可以震慑其他国家，而且打韩国取胜把握性比较大。事实证明这一战略方针也是正确的。
韩国之所以成为秦第一个征伐对象，原因在于他在东方六国中国土面积最小，人口最少，军事力量最弱。韩国软弱的原因还因为它从来没有没有进行过较为彻底的变法或改革，当年在韩昭侯时，有一个法家人物叫申不害，曾帮助韩国变法，但它讲究法家的术，就是让君主掌握驾驭臣下的权术和方法，君臣勾心斗角，不抓治理国家的根本问题，结果弄得君臣不团结，离心离德，限制了韩国的发展。此外，从地理位置上看，灭韩可以打开通向东方的大门，在战略上处于有利地位。
公元前221年，秦完成了灭六国的战争，自春秋以来国家分裂的局面结束了，统一的秦帝国建立了。秦统一后首先面临的问题是建立各种制度以巩固政权。李斯在这一过程中起了什么作用？做出了那些贡献呢？
秦灭六国后，李斯帮助秦始皇制定巩固统治的各项制度和措施，为秦政权的巩固做出了重要贡献。具体讲有以下几点。
第一，议定帝号，设立皇帝制度。
公元前221年，统一的秦王朝建立，新帝国急需要制定一系列的制度和政策，以巩固统治。首先一个问题就是议定帝号，即秦王嬴政叫什么，什么名称才能体现他的丰功伟绩呢？于是嬴政召集大臣商议这件事。《史记·秦始皇本纪》记载了这件事的经过。
嬴政首先发言，他先讲了灭六国的经过，从灭韩一直讲到灭齐，表明秦灭这些国家是正义的，在胜利者嘴里，讲灭这些国家，显得很轻松，很得意。最后嬴政又谦虚了几句并提出了问题。他说：
寡人以眇眇之身，兴兵除暴乱，赖宗庙之灵，六国咸服其辜，天下大定。今名号不更，无以称成功，传后世。其议帝号。
这段话的意思是：我凭借着渺小身躯，兴兵诛讨暴乱，靠的是祖宗的神灵，六国国王都因为他们的罪过而受到了应有的惩罚，现在天下安定了。如果不更改名号，就无法显扬我的功业，传给后代。请各位和我一起商议帝号。
用什么名号能体现嬴政的成就和地位呢？
当时在场的有丞相王绾、御史大夫冯劫、廷尉李斯等人，这时，李斯的官位是九卿之一的廷尉。估计这几个人对定名号早就商量好了，意见一致，故《史记》说“皆曰”。他们先赞扬了一番嬴政统一天下